2.1.2.2. Geneesmiddelen die adrenerge synapsen beïnvloeden

De overdracht van excitatie van postganglionische zenuwuiteinden van het sympathische zenuwstelsel naar cellen van effectororganen wordt voornamelijk uitgevoerd door norepinefrine. Het eerste product van de biosynthese van norepinefrine is het essentiële aminozuur fenylalanine, dat in de lever wordt gehydroxyleerd en wordt omgezet in tyrosine (tyrosine kan ook met voedsel worden verstrekt). Tyrosine in het cytoplasma van het zenuwuiteinde wordt geoxideerd tot dioxyfenylalanine (DOPA) en gedecarboxyleerd. Dopamine gevormd in sommige hersenstructuren, bijvoorbeeld in het extrapiramidale systeem, is een bemiddelaar. Met behulp van een speciaal transportsysteem wordt dopamine overgebracht naar het blaasje, waar dopaminehydroxylase het omzet in noradrenaline..

In het zenuwuiteinde bevinden zich drie fracties van norepinefrine: een labiel fonds, dat vrijkomt uit het blaasje in het cytoplasma en vervolgens in de synaptische spleet wanneer een zenuwimpuls arriveert; een stabiel (reserve) fonds, dat blijft bestaan ​​tot de uitputting van het labiele fonds van het blaasje, en de cytoplasmatische vrije fractie, die bestaat uit norepinefrine, niet afgezet in de blaasjes (wanneer ze verzadigd zijn). Dit laatste wordt ook aangevuld door mediatormoleculen die opnieuw worden geabsorbeerd uit de synaptische spleet ("heropname").

In de zenuwuiteinden eindigt de biosynthese met norepinefrine. Chromaffine-bijniercellen methyleren norepinefrine en zetten het om in adrenaline.

Adrenaline, norepinefrine, dopamine en andere soortgelijke aminen die een oxygroep bevatten op de 3, 4 posities in de benzeenring worden catecholamines genoemd ("catechol" betekent orthoxybenzeen).

De normale werking van de synaps hangt grotendeels af van de transportsystemen die dopamine en noradrenaline overbrengen van het cytoplasma naar het blaasje en de omgekeerde (of neuronale) opname van noradrenaline (ongeveer 70%) door adrenerge uiteinden van de synaptische spleet.

In het cytoplasma van het zenuwuiteinde wordt norepinefrine vernietigd (gedeamineerd) door monoamineoxidase (MAO), behalve de fractie die wordt afgezet in de blaasjes, in de synaptische spleet - door catecholomethyltransferase (COMT). De laatste vernietigt ook catecholamines die in het bloed circuleren..

Lokalisatie, typen en functies van adrenerge receptoren. Adrenerge receptoren bevinden zich gedeeltelijk in de cellen van de effectororganen die worden geïnnerveerd door de postganglionische vezels van het sympathische zenuwstelsel, en gedeeltelijk buiten de synapsen. Onderscheid (a en b -adrenerge receptoren, die elk 2 typen hebben - a 1, een 2 en B 1, b 2:

een 1-adrenerge receptoren zijn gelokaliseerd in de postsynaptische membranen;

een 2-adrenerge receptoren - presynaptisch gelokaliseerd in het centrale zenuwstelsel en aan de adrenerge uiteinden, evenals extrasynaptisch in de vaatwand.

een 1-adrenerge receptoren zijn breed vertegenwoordigd:

1) in schepen; hun opwinding vernauwt de bloedvaten van de huid, slijmvliezen, buikholte en verhoogt de bloeddruk;

2) in de radiale spier van de iris; wanneer geactiveerd, trekt de spier samen en zet de pupil uit, maar de intraoculaire druk neemt niet toe;

3) in het maagdarmkanaal - de excitatie van deze receptoren vermindert de tonus en beweeglijkheid van de darmen, maar verbetert de samentrekking van de sluitspieren;

4) in de gladde spieren van de distale bronchiën; stimulatie een 1-receptoren in dit gebied leiden tot een vermindering van het lumen van de distale luchtwegen.

een 2-Adrenerge receptoren reguleren via een negatief feedbackmechanisme de afgifte van norepinefrine; bij excitatie van centrale presynaptische a 2-adrenerge receptoren, het vasomotorische centrum wordt geremd en de bloeddruk daalt; activering van perifere presynaptische a 2-adrenerge receptoren remmen de afgifte van norepinefrine in de synaptische spleet, wat leidt tot een daling van de bloeddruk. Extra-synaptisch a 2- adrenerge receptoren zijn gelokaliseerd in de binnenste laag van bloedvaten en worden opgewekt door adrenaline die in het bloed circuleert; tegelijkertijd vernauwen de bloedvaten en stijgt de bloeddruk.

Postsynaptisch b 1-adrenerge receptoren zijn gelokaliseerd in de hartspier. Hun opwinding verhoogt alle functies van het hart: automatisme, geleidbaarheid, prikkelbaarheid, contractiliteit. De frequentie (tachycardie) en de sterkte van hartcontracties nemen toe en het zuurstofverbruik door het myocardium neemt toe. Met onderdrukking b 1-adrenerge receptoren ontwikkelen tegengestelde effecten: bradycardie, verminderde contractiliteit. cardiale output en zuurstofbehoefte van het hart. Postsynaptisch b 2-adrenerge receptoren zijn kenmerkend voor de spieren van de bronchiën, vaten van de skeletspieren, myometrium. Excitatie b 2-bronchiale adrenerge receptoren leiden tot hun expansie. Het mechanisme van dit effect is als volgt: stimulatie b 2-adrenerge receptoren activeren adenylaatcyclase, accumuleren cAMP, dat vrij calcium bindt, een verlaging van de calciumspiegels leidt tot ontspanning van de bronchiale spieren. Iets soortgelijks doet zich voor in de mestcel (binding van calcium cAMP en membraanblokkade), waardoor het vrijkomen van allergiemediatoren (histamine, serotonine, langzaam reagerende stof anafylaxie - LD4 en etc.). Excitatie b 2-adrenerge receptoren vormen de basis voor vasodilatatie (ontspanning van de gladde spierlaag) van skeletspieren, hart, hersenen, lever. Het positieve feedbackmechanisme wordt gerealiseerd door presynaptische b 2-adrenerge receptoren: hun opwinding verhoogt de afgifte van noradrenaline.

Adrenerge geneesmiddelen zijn, naar analogie met cholinerge geneesmiddelen, onderverdeeld in mimetica en blokkers..

Alfa 2-adrenerge receptoren

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Adrenerge blokker
  • Schouderbeschermers

Zie wat "Adrenoreceptoren" zijn in andere woordenboeken:

adrenerge receptoren - (adrenerge receptoren +; synoniem: adrenerge structuren, adrenerge receptoren, adrenerge systemen) biochemische celstructuren die een interactie aangaan met adrenerge mediatoren (norepinefrine, adrenaline, dopamine) en transformeren...... Uitgebreid medisch woordenboek

Adrenerge receptoren - - de chemische structuren van het postsynaptische membraan nemen adrenaline, norepinefrine en dopamine waar, uitgescheiden door het presynaptische membraan, en zorgen voor de overdracht van excitatie in de synaps, van zenuw naar zenuw, van zenuw naar spier... Woordenlijst met termen over de fysiologie van landbouwhuisdieren

alfa-adrenerge receptoren - (syn.: alfa-receptoren, alfa-adrenerge receptoren) A., gekenmerkt door de grootste gevoeligheid voor norepinefrine; wanneer ze opgewonden zijn, is er vasoconstrictie, samentrekking van de baarmoeder, milt, pupilverwijding... Big Medical Dictionary

bèta-adrenerge receptoren - (syn.: bèta-receptoren, bèta-adrenerge receptoren) A., gekenmerkt door de grootste gevoeligheid voor isopropylnoradrenaline (izadrine); wanneer ze opgewonden zijn, is er een uitzetting van bloedvaten, ontspanning van de bronchiën, remming van samentrekkingen van de baarmoeder,...... Big Medical Dictionary

Catecholamines - I Catecholamines (synoniem: pyrocatecholamines, fenylethylamines) fysiologisch actieve stoffen gerelateerd aan biogene monoaminen; zijn mediatoren (noradrenaline, dopamine) en hormonen (adrenaline, noradrenaline) van sympathoadrenale...... Medische encyclopedie

ADRENALINE - Werkzaam bestanddeel ›› Epinefrine * (Epinefrine *) Latijnse naam van adrenaline ATC: ›› C01CA24 Epinefrine Farmacologische groepen: Adreno en sympathicomimetica (alfa, bèta) ›› Hypertensiva ›› Homeopathische geneesmiddelen Nosologisch...... Woordenboek van geneesmiddelen

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 11 (3,4 dioxyfenyl) 2 methylaminoethanol. Synoniemen: Adnefrine, Adrenamine, Adrenine, Epinefrine, Epinefrine, Epireen, Epirinamine, Eppy, Glaucon, Glauconine, Glaukosan, Hypernefrine, Levorenine, Nefridine,...... Woordenboek van geneesmiddelen

Adrenaline - Deze term heeft andere betekenissen, zie Adrenaline (het ondubbelzinnig maken)... Wikipedia

Bèta-adrenomimetica - (syn. Bèta-adrenostimulantia, bèta-agonisten, β-adrenostimulantia, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die β-adrenerge receptoren stimuleren en een significant effect hebben op de basisfuncties van het lichaam. In...... Wikipedia

Beta-adrenostimulantia - Beta-adrenomimetica (syn. Beta-adrenostimulantia, beta-agonisten, β-adrenostimulantia, β-agonisten). Biologische of synthetische stoffen die stimulatie van β-adrenerge receptoren veroorzaken en een significant effect hebben op de basisfuncties... Wikipedia

Classificatie van adrenerge blokkers en hun effect op het mannelijk lichaam

Tegenwoordig worden adrenerge blokkers actief gebruikt in verschillende gebieden van farmacologie en geneeskunde. Apotheken verkopen verschillende medicijnlijnen op basis van deze stoffen. Voor uw eigen veiligheid is het echter belangrijk om hun werkingsmechanisme, classificatie en bijwerkingen te kennen..

Wat zijn adrenerge receptoren

Het lichaam is een goed gecoördineerd mechanisme. De verbinding tussen de hersenen en perifere organen, weefsels wordt verzorgd door speciale signalen. De overdracht van dergelijke signalen is gebaseerd op speciale receptoren. Wanneer een receptor zich bindt aan zijn ligand (een stof die deze specifieke receptor herkent), zorgt het voor verdere signaaloverdracht, waarbij specifieke enzymen worden geactiveerd.

Een voorbeeld van zo'n paar (receptor-ligand) zijn adrenerge receptoren-catecholamines. De laatste omvatten adrenaline, norepinefrine, dopamine (hun voorloper). Er zijn verschillende soorten adrenerge receptoren, die elk hun eigen signaalcascade triggeren, waardoor fundamentele veranderingen in ons lichaam optreden..

Alfa-adrenerge receptoren omvatten alfa1- en alfa2-adrenerge receptoren:

  1. Alpha1-adrenerge receptor bevindt zich in arteriolen, geeft hun spasmen, verhoogt de druk, vermindert de vasculaire permeabiliteit.
  2. Alfa 2-adrenerge receptor verlaagt de bloeddruk.

Bèta-adrenerge receptoren omvatten bèta1, bèta2, bèta3 adrenerge receptoren:

  1. Beta1-adrenerge receptor verbetert hartcontracties (zowel hun frequentie als kracht), verhoogt de bloeddruk.
  2. Beta2-adrenerge receptor verhoogt de hoeveelheid glucose die het bloed binnenkomt.
  3. De bèta-3-adrenerge receptor bevindt zich in vetweefsel. Indien geactiveerd, zorgt het voor energieopwekking en warmteproductie.

Alfa1- en bèta1-adrenerge receptoren binden norepinefrine. Alfa2- en bèta2-receptoren binden zowel norepinefrine als adrenaline (bèta-2-adrenerge receptoren zijn beter in het vastleggen van adrenaline).

Mechanismen van farmaceutische werking op adrenerge receptoren

Er zijn twee groepen fundamenteel verschillende medicijnen:

  • stimulerende middelen (dit zijn adrenomimetica, agonisten);
  • blokkers (antagonisten, adrenolytica, adrenerge blokkers).

De werking van alfa-1-adrenerge agonisten is gebaseerd op de stimulatie van adrenerge receptoren, waardoor veranderingen in het lichaam optreden.

Lijst met medicijnen:

  • oxymetazoline;
  • ibopamine;
  • cocaïne;
  • sydnophen.

De werking van adrenolytica is gebaseerd op de remming van adrenerge receptoren. In dit geval worden diametraal tegenovergestelde veranderingen veroorzaakt door adrenerge receptoren..

Lijst met medicijnen:

  • yohimbine;
  • pindolol;
  • esmolol.

Adrenolytica en adrenomimetica zijn dus antagonistische stoffen.

Classificatie van adrenerge blokkers

De taxonomie van adrenolytica is gebaseerd op het type adrenerge receptor dat deze blokker remt. Dienovereenkomstig zijn er:

  1. Alfablokkers, waaronder alfa1-blokkers en alfa2-blokkers.
  2. Bètablokkers, waaronder bèta1-blokkers en bètablokkers.

Adrenerge blokkers kunnen een of meerdere receptoren remmen. De stof pindodol blokkeert bijvoorbeeld bèta1- en bèta2-adrenerge receptoren - dergelijke adrenerge blokkers worden niet-selectief genoemd; Esmolod-stof werkt alleen op de bèta-1-adrenerge receptor - zo'n adrenolyticum wordt selectief genoemd.

Een aantal bètablokkers (acetobutolol, oxprenolol en andere) hebben een stimulerend effect op bèta-adrenerge receptoren, ze worden vaak voorgeschreven aan mensen met bradycardie.

Dit vermogen wordt interne sympatomische activiteit (ICA) genoemd. Vandaar een andere classificatie van medicijnen - met ICA, zonder ICA. Deze terminologie wordt voornamelijk gebruikt door artsen..

Werkingsmechanismen van adrenerge blokkers

De belangrijkste werking van alfa-adrenerge blokkers is hun vermogen om te interageren met adrenerge receptoren van het hart en de bloedvaten, ze 'uit te schakelen'..

Adrenerge blokkers binden zich aan receptoren in plaats van hun liganden (adrenaline en norepinefrine), als gevolg van deze competitieve interactie veroorzaken ze een volledig tegenovergesteld effect:

  • de diameter van het lumen van bloedvaten neemt af;
  • bloeddruk stijgt;
  • er komt meer glucose in de bloedbaan.

Tot op heden zijn er verschillende geneesmiddelen op basis van alfa-adrenoblackers, die zowel gemeenschappelijke farmacologische eigenschappen hebben voor deze lijn van geneesmiddelen, als puur specifiek zijn..

Het is duidelijk dat verschillende groepen blokkers verschillende effecten hebben op het lichaam. Er zijn ook verschillende mechanismen voor hun werk..

Alfablokkers tegen alfa1- en alfa2-receptoren worden voornamelijk gebruikt als vasodilatoren. Een toename van het lumen van bloedvaten leidt tot een verbetering van de bloedtoevoer naar het orgaan (meestal zijn geneesmiddelen van deze groep bedoeld om de nieren en darmen te helpen), de druk wordt genormaliseerd. De hoeveelheid veneus bloed in de superieure en inferieure vena cava neemt af (deze indicator wordt veneuze terugkeer genoemd), waardoor de belasting van het hart wordt verminderd.

Alfablokkers worden op grote schaal gebruikt voor de behandeling van zittende patiënten en obese patiënten. Alfablokkers voorkomen de ontwikkeling van reflexhartslag.

Hier zijn enkele van de belangrijkste effecten:

  • ontlasting van de hartspier;
  • normalisatie van de bloedcirculatie;
  • verminderde kortademigheid;
  • versnelde opname van insuline;
  • de druk in de longcirculatie neemt af.

Niet-selectieve bètablokkers zijn vooral bedoeld om coronaire hartziekte te bestrijden. Deze medicijnen verminderen de kans op het ontwikkelen van een hartinfarct. Het vermogen om de hoeveelheid renine in het bloed te verminderen is te danken aan het gebruik van alfablokkers bij hypertensie.

Selectieve bètablokkers ondersteunen het werk van de hartspier:

  1. Normaliseer de hartslag.
  2. Bevordert anti-aritmische werking.
  3. Heeft een antihypoxisch effect.
  4. Isoleer het gebied van necrose bij een hartaanval.

Bètablokkers worden vaak voorgeschreven aan mensen met fysieke en mentale overbelasting.

Indicaties voor het gebruik van alfablokkers

Er zijn een aantal basissymptomen en pathologieën waarbij alfablokkers aan de patiënt worden voorgeschreven:

  1. Bij de ziekte van Raynaud (spasmen treden op in de vingertoppen, na verloop van tijd worden de vingers gezwollen en cyanide; er kunnen zweren ontstaan).
  2. Voor acute hoofdpijn en migraine.
  3. Wanneer een hormonaal actieve tumor optreedt in de nieren (in chromaffinecellen).
  4. Voor de behandeling van hypertensie.
  5. Bij het diagnosticeren van arteriële hypertensie.

Er zijn ook een aantal ziekten waarvan de behandeling is gebaseerd op adrenerge blokkers..

Sleutelgebieden waar adrenerge blokkers worden gebruikt: urologie en cardiologie.

Adrenerge blokkers in de cardiologie

Notitie! De begrippen zijn vaak verward: hypertensie en hypertensie. Hypertensie is een ziekte die vaak chronisch wordt. Bij hypertensie wordt bij u een verhoging van de bloeddruk (bloeddruk), algemene tonus vastgesteld. Een verhoging van de bloeddruk is - arteriële hypertensie. Hypertensie is dus een symptoom van een ziekte, zoals hypertensie. Met een constante hypertensie bij een persoon neemt het risico op een beroerte, een hartaanval toe..

Het gebruik van alfa-adenoblokkers voor hypertensie is al lang opgenomen in de medische praktijk. Voor de behandeling van arteriële hypertensie wordt terazosine, een alfa1-adrenerge blokker, gebruikt. Het is een selectieve adrenerge blokker die wordt gebruikt, omdat onder zijn invloed de hartslag in mindere mate toeneemt.

Het belangrijkste element van de antihypertensieve werking van alfablokkers is de blokkering van vasoconstrictieve zenuwimpulsen. Hierdoor neemt het lumen in de bloedvaten toe en wordt de bloeddruk genormaliseerd..

Belangrijk! Onthoud bij antihypertensieve therapie dat er valkuilen zijn bij de behandeling van hypertensie: in de aanwezigheid van alfablokkers neemt de bloeddruk ongelijkmatig af. Het hypotone effect heerst in de rechtopstaande positie, daarom kan de patiënt bij het veranderen van houding het bewustzijn verliezen.

Adrenerge blokkers worden ook gebruikt voor hypertensieve crisis en hypertensieve hartaandoeningen. In dit geval hebben ze echter een bijkomend effect. Consultatie van een arts vereist.

Belangrijk! Alfablokkers alleen zijn niet bestand tegen hypertensie, omdat ze voornamelijk inwerken op kleine bloedvaten (daarom worden ze vaker gebruikt om ziekten van de cerebrale en perifere circulatie te behandelen). Het antihypertensieve effect is kenmerkend voor bètablokkers.

Adrenerge blokkers in de urologie

Adrenolytica worden actief gebruikt bij de behandeling van de meest voorkomende urologische pathologie - prostatitis..

Het gebruik van adrenerge blokkers voor prostatitis is te wijten aan hun vermogen om alfa-adrenerge receptoren in de gladde spieren van de prostaatklier en de blaas te blokkeren. Geneesmiddelen zoals tamsulosine en alfuzosine worden gebruikt om chronische prostatitis en prostaatadenoom te behandelen.

De werking van blokkers is niet beperkt tot de strijd tegen prostatitis. De medicijnen stabiliseren de uitstroom van urine, waardoor metabole producten en pathogene bacteriën uit het lichaam worden verwijderd. Om het volledige effect van het medicijn te bereiken, is een cursus van twee weken vereist.

Contra-indicaties

Er zijn een aantal contra-indicaties voor het gebruik van adrenerge blokkers. Allereerst is het de individuele aanleg van de patiënt voor deze medicijnen. Voor sinusblok of sinusknoopsyndroom.

In aanwezigheid van longaandoeningen (bronchiale astma, obstructieve longziekte) is behandeling met adrenerge blokkers ook gecontra-indiceerd. Voor ernstige leverziekte, zweren, diabetes mellitus type I.

Deze groep geneesmiddelen is ook gecontra-indiceerd bij vrouwen tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding..

Blokkers kunnen een aantal vaak voorkomende bijwerkingen veroorzaken:

  • misselijkheid;
  • flauwvallen;
  • ontlasting problemen;
  • duizeligheid;
  • hypertensie (bij verandering van positie).

Voor alfa-1-adrenerge blokkers zijn de volgende bijwerkingen (van individuele aard) kenmerkend:

  • verlaging van de bloeddruk;
  • verhoging van de hartslag;
  • onscherpte van visie;
  • zwelling van de ledematen;
  • dorst;
  • pijnlijke erectie, of, omgekeerd, een afname van opwinding en zin in seks;
  • rug- en borstpijn.

Alfa-2-receptorblokkers leiden tot:

  • het ontstaan ​​van een gevoel van angst;
  • afname van de frequentie van plassen.

Alfa1- en alfa2-receptorblokkers veroorzaken bovendien:

  • hyperreactiviteit die leidt tot slapeloosheid;
  • pijn in de onderste ledematen en het hart;
  • weinig trek.

Alfa-2-adrenerge receptor

Alpha-2 (α 2 ) adrenerge receptoren (of adrenerge receptoren) zijn G-proteïne receptoren (GPCR's) geassocieerd met G ik heterotrimeer G-proteïne. Het heeft drie zeer homologe subtypen, waaronder? 2A -, α 2B - en α 2C adrenerge. Enkele andere diersoorten dan mensen brengen de vierde α tot expressie 2D - adrenerge receptor ook. Catecholamines zoals norepinefrine (norepinefrine) en adrenaline-signaal (adrenaline) via α 2 adrenerge receptoren in het centrale en perifere zenuwstelsel.

inhoud

  • 1 Cellulaire lokalisatie
  • 2 effecten
    • 2.1 Algemeen
    • 2.2 Individueel
  • 3 signaalcascades
  • 4 liganden
    • 4.1 Agonisten
    • 4.2 Antagonisten
  • 5 Zie ook
  • 6 referenties
  • 7 Externe links

Cellulaire lokalisatie

Α 2A de adrenerge receptor is gelokaliseerd in de volgende structuren van het centrale zenuwstelsel (CZS):

Terwijl? 2B - de adrenerge receptor is gelokaliseerd in de volgende structuren van het centrale zenuwstelsel:

  • olfactorisch systeem
  • thalamus
  • Piramidale laag van de hippocampus
  • Purkinje-laag van het cerebellum

en α 2C adrenerge receptoren zijn gelokaliseerd in de structuren van het centrale zenuwstelsel:

  • middenhersenen
  • thalamus
  • amygdala
  • Dorsale wortel van ganglia
  • olfactorisch systeem
  • zeepaardje
  • Cortex
  • Basaal ganglion
  • zwarte kern
  • Buik operculum

Effecten

Α 2 adrenerge receptoren bevinden zich klassiek op vasculaire presynaptische uiteinden, waar het de afgifte van norepinefrine (norepinefrine) in een negatieve feedbacklus remt. Het bevindt zich ook op de vasculaire gladde spiercellen van sommige bloedvaten, zoals die in de arteriolen van de huid of aders, waar het naast de meer voorkomende α zit. 1 adrenerge receptor. Α 2 adrenerge receptoren binden zich als norepinefrine afgegeven door sympathische postganglionische vezels en adrenaline (adrenaline) afgegeven door het bijniermerg, waarbij norepinefrine met een iets hogere affiniteit wordt gebonden. Het heeft verschillende functies gemeen met α 1 adrenerge receptor, maar heeft ook op zichzelf specifieke effecten. Agonisten (activatoren) van α 2 adrenerge receptoren worden vaak gebruikt bij veterinaire anesthesie, waar ze werken als sedatie, spierontspanning en analgesie door in te werken op het centrale zenuwstelsel (CZS).

algemeen

Veel voorkomende effecten zijn:

  • Onderdrukking van de afgifte van noradrenaline (norepinefrine) door negatieve feedback.
  • Voorbijgaande hypertensie (verhoogde bloeddruk), gevolgd door aanhoudende hypotensie (verlaagde bloeddruk).
  • Vasoconstrictie van sommige slagaders
  • Vasoconstrictie van slagaders naar het hart (kransslagader); De omvang van dit effect kan echter beperkt zijn en kan teniet worden gedaan door het effect van de vasodilatator. 2 - receptoren
  • Vernauwing van sommige vasculaire gladde spieren
  • Venoconstrictie van een ader
  • Verminderde motiliteit van gladde spieren in het maagdarmkanaal
  • Remming van lipolyse
  • Facilitering van cognitieve functies gerelateerd aan de prefrontale cortex (PFC, werkgeheugen, aandacht, uitvoerend werk, etc.)
  • sedatie
  • anesthesie

Individueel

Individuele acties α 2 receptoren zijn onder meer:

  • Mediator van synaptische transmissie in pre- en postsynaptische zenuwuiteinden
    • Verminderde afgifte van acetylcholine
    • Verminderde afgifte van norepinefrine
      • Blokkeer het norepinefrine-systeem in de hersenen
  • Remming van lipolyse in vetweefsel
  • Remming van insulineafgifte in de alvleesklier
  • Inductie van glucagon-afgifte uit de alvleesklier
  • Accumulatie van bloedplaatjes
  • Vernauwing van de sluitspieren in het maagdarmkanaal
  • Verminderde afscheiding uit de speekselklier
  • Ontspan het maagdarmkanaal (presynaptisch effect)
  • Het verminderen van de productie van kamerwater uit het corpus ciliare

Signaalcascade

Α subeenheid van remmend eiwit G - G ik gescheiden van proteïne G, en geassocieerd met adenylaatcyclasen. Dit leidt tot inactivering van adenylaatcyclase, wat leidt tot een afname van cAMP afgeleid van ATP, wat leidt tot een afname van intracellulair cAMP. PKA kan niet worden geactiveerd door cAMP, dus eiwitten zoals fosforylasekinasen kunnen niet worden gefosforyleerd door PKA. In het bijzonder is fosforylasekinase verantwoordelijk voor de fosforylering en activering van glycogeenfosforylase, een enzym dat nodig is voor de afbraak van glycogeen. Op deze manier vermindert het stroomafwaartse effect van inactivering van adenylaatcyclase de afbraak van glycogeen.

Ontspanning van gastro-intestinale motiliteit is presynaptische remming, waarbij transmitters verdere afgifte remmen door homotrope effecten.

Liganden

  • 4-NEMD
  • 7-Me-marsanidine (ook ik 1- agonist)
  • Agmatine (ook agonist, NMDA, 5-HT3, nicotine-antagonist en OBD-remmer)
  • Apraclonidine
  • Brimonidine
  • Cannabigerol (werkt ook als een matige affiniteit voor een 5-HT1A-receptoragonist en een lage affiniteit voor een CB1-receptorantagonist).
  • Clonidine (ook ik 1- agonist)
  • Detomidine
  • Dexmedetomidine
  • Fadolmidine
  • guanabenz
  • Guanfacine
  • Lofexidine
  • Marsanidine
  • Medetomidine
  • Methamfetamine
  • Mivazerol
  • Rilmenidine (ook een agonist)
  • Romifidine
  • Talipexol (ook een dopamine-agonist)
  • thiamenidine
  • Tizanidine
  • Tolonidine
  • Xylazine
  • Xylometazoline
  • Oxymetazoline (ook α1 -agonist)
  • TDIQ
  • 1-PP (actieve metaboliet van buspiron en gepirone)
  • aripiprazol
  • Asenapine
  • Atipamezole
  • Cirazoline
  • clozapine
  • epharoxan
  • idazoxan
  • Lurasidon
  • Melperone
  • Mianserin
  • Mirtazapine
  • Napitane
  • olanzapine
  • Paliperidon (ook de primaire actieve metaboliet van risperidon)
  • Fenoxybenzamine
  • Phentolamine
  • Piribedil
  • Rauwolscine
  • Risperidon
  • Rotigotine (α 2B antagonist, niet-selectief)
  • quetiapine
  • Norquetiapine (de primaire actieve metaboliet van quetiapine)
  • Setiptiline
  • tolazoline
  • Yohimbine
  • Ziprasidon
  • Zotepin (gestaakt)
Bindende affiniteit (K ik in nM) en klinische gegevens over een aantal alfa-2-liganden
medicijnα 1Aα 1Bα 1Dα 2Aα 2Bα 2CIndicatie (s)Wijze van toedieningBiologische beschikbaarheidHalveringstijdmetaboliserende enzymeneiwitbinding
Agonisten
Clonidine316,23316,23125.8942,92106.31233,1Hypertensie, ADHD, pijnstilling, sedatieOraal, epiduraal, transdermaal75-85% (IR), 89% (XR)12-16 uurCYP2D620-40%
Dexmedetomidine199.53316,2379,236.1318.4637,72Procedurele en ICU-sedatieIVhonderd%6 minuten94%
Guanfacine???71.811200,22505,2Hypertensie, ADHDmondeling80-100% (IR), 58% (XR)17 uur (IR), 18 uur (XR)CYP3A470%
Xylazine???5754,43467,4> 10000Veterinair kalmeringsmiddel?????
Xylometazoline???15.141047.13128,8Verstopte neusintranasaal????
Antagonisten
Asenapine1.2??1.20,321.2Schizofrenie, bipolaire stoornissublinguaal35%24 uurCYP1A2 en UGT1A495%
clozapine1,627?37256Behandeling van resistente schizofreniemondeling50-60%12 uurCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserin74??4.8273.8depressiemondeling20%21-61 uurCYP3A495%
Mirtazapine500??20?achttiendepressiemondeling50%20-40 uurCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonisten

Norepinephrine heeft een hogere affiniteit voor α 2 receptoren dan adrenaline heeft, en behoort daarom tot de functies van de laatste. Niet-selectieve.alpha. 2 - agonisten zijn onder meer het antihypertensivum clonidine, dat kan worden gebruikt om de bloeddruk te verlagen en opvliegers in verband met de menopauze te verminderen. Clonidine is ook met succes gebruikt voor indicaties die verder gaan dan men zou verwachten van een eenvoudig bloeddrukverlagend medicijn: het heeft onlangs positieve resultaten laten zien bij kinderen met ADHD die aan tics lijden als gevolg van behandeling met CZS-stimulerende middelen zoals Adderall XR of methylfenidaat; clonidine helpt ook om ontwenningsverschijnselen te verlichten. Het antihypertensieve effect van clonidine werd oorspronkelijk toegeschreven aan zijn agonistische werking op presynaptische α 2 receptoren die werken als een neerwaartse regulator van de hoeveelheid norepinefrine die vrijkomt in de synaptische spleet zijn voorbeelden van autoreceptoren. Het is nu echter bekend dat clonidine zich bindt aan imidazolinereceptoren met een veel hogere affiniteit dan? 2 - receptoren die de toepassing ervan alleen buiten het gebied van hypertensie verklaren. Imidazolinereceptoren vinden hun oorsprong in de kern van Tractus solitarii, evenals in de centrolaterale medulla. Men denkt nu dat clonidine de bloeddruk verlaagt via dit centrale mechanisme. Andere niet-selectieve agonisten zijn dexmedetomidine, lofexidine (andere antihypertensiva), TDIQ (partiële agonist), tizanidine (bij spasmen, convulsies) en xylazine. Xylazine heeft veterinaire toepassingen.

In de Europese Unie heeft dexmedetomidine op 10 augustus 2012 een handelsvergunning gekregen van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) onder de merknaam Dexdor. Het is geïndiceerd voor sedatie op de IC bij patiënten die mechanische beademing nodig hebben..

Bij de niet-menselijke soort is het een geneesmiddel voor immobilisatie en verdoving, vermoedelijk ook alfa-gemedieerd 2 adrenerge receptoren, omdat het wordt hersteld door yohimbine, alfa 2 antagonist.

α 2A selectieve agonisten zijn onder meer guanfacine (antihypertensivum) en brimonidine (VK 14304).

(R) -3-nitrobifenyline is α 2C selectieve agonist.

Antagonisten

Niet-selectieve alfablokkers zijn onder meer A-80426, atipamezol, fenoxybenzamine, efaroxan, idazoxan * (experimenteel), CO-269,970 en yohimbine * (voor de behandeling van erectiestoornissen).

De tetracyclische antidepressiva mirtazapines en mianserine zijn ook krachtige α-antagonisten. met mirtazapines om selectiever voor te zijn? 2 subtype (

30-voudig selectief ten opzichte van α. 1 ) dan Mianserin (

α 2A selectieve blokkers zijn onder meer BRL-44408 en RX-821,002.

α 2B selectieve blokkers zijn onder meer ARC-239 en imiloxan.

α 2C selectieve blokkers zijn onder meer in JP-1302 en spiroxatrine, de laatste ook serotonine 5-HT 1A antagonist.

Adrenerge receptoren en synapsen

Een bron:
Klinische farmacologie volgens Goodman en Gilman Deel 1.
Redacteur: Professor A.G. Gilman Publishing: Practice, 2006.

Inhoud

  • 1 Adrenerge transmissie
    • 1.1 Synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines
  • 2 Classificatie van adrenerge receptoren
  • 3 Moleculaire basis van de werking van adrenerge receptoren
    • 3.1 Structuur van adrenerge receptoren
    • 3.2 Beta-adrenerge receptoren
    • 3.3 Alfa-adrenerge receptoren
  • 4 Lokalisatie van adrenerge receptoren
  • 5 Desensibilisatie
    • 5.1 Heterologe desensibilisatie
    • 5.2 Homologe desensibilisatie
  • 6 Lees ook

Adrenerge transmissie [bewerken | code bewerken]

De overdracht van adrenerge effecten wordt uitgevoerd met behulp van catecholamines, waaronder: 1) de bemiddelaar van de meeste sympathische postganglionische vezels en enkele centrale neuronen norepinefrine, 2) de belangrijkste bemiddelaar van het extrapiramidale systeem, evenals enkele mesocorticale en mesolimbische routes bij zoogdieren, dopamine, 3) het belangrijkste hormoon van het bijniermedulla adrenaline.

In de afgelopen jaren is een groot aantal werken gewijd aan catecholamines en verbindingen in de buurt daarvan. Dit is in het bijzonder te wijten aan het feit dat de interacties tussen endogene catecholamines en een aantal geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie, psychische stoornissen, enz. Buitengewoon belangrijk zijn voor de klinische praktijk. Deze geneesmiddelen en interacties zullen in de volgende hoofdstukken in detail worden besproken. Hier zullen we de fysiologie, biochemie en farmacologie van adrenerge transmissie analyseren..

Synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines [bewerken | code bewerken]

Synthese. De hypothese over de synthese van adrenaline uit tyrosine en de volgorde van de stappen van deze synthese (Fig. 6.3) werd voor het eerst naar voren gebracht door Blashko in 1939. Sindsdien zijn alle relevante enzymen geïdentificeerd, gekarakteriseerd en gekloond (Nagatsu, 1991). Het is belangrijk dat al deze enzymen geen absolute specificiteit hebben en daarom kunnen ook andere endogene stoffen en geneesmiddelen in de reacties komen die erdoor worden gekatalyseerd. Decarboxylase van aromatische L-aminozuren (DOPA-decarboxylase) kan dus niet alleen de omzetting van DOPA in dopamine katalyseren, maar ook 5-hydroxytryptofaan in serotonine (5-hydroxytryptamine) en methyldopa in α-methyldopamine; de laatste, onder invloed van dopamine-β-monooxygenase (dopamine-β-hydroxylase), verandert in een "valse mediator" - a-methylnoradrenaline.

De beperkende reactie van de synthese van catecholamines wordt beschouwd als hydroxylering van tyrosine (Zigmond et al., 1989). Het enzym tyrosinehydroxylase (tyrosine-3-monooxygenase) dat deze reactie katalyseert, wordt geactiveerd door adrenerge neuronen of cellen van het bijniermerg te stimuleren. Dit enzym dient als een subraat van proteïnekinase A (cAMP-afhankelijk), Ca2 + -calmoduline-afhankelijke proteïnekinase en proteïnekinase C. Aangenomen wordt dat het zijn fosforylering door proteïnekinasen is die leidt tot een toename van zijn activiteit (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Dit is een belangrijk mechanisme voor het verbeteren van de synthese van catecholamines met verhoogde sympathische zenuwactiviteit. Bovendien gaat de stimulatie van deze zenuwen gepaard met een vertraagde toename van de expressie van het tyrosinehydroxylasegen. Er zijn aanwijzingen dat deze toename te wijten kan zijn aan veranderingen op verschillende niveaus - transcriptie, RNA-verwerking, regulering van RNA-stabiliteit, translatie en stabiliteit van het enzym zelf (Kumer en Vrana, 1996). De biologische betekenis van deze effecten ligt in het feit dat met de verhoogde afgifte van catecholamines hun niveau in de zenuwuiteinden (of cellen van het bijniermerg) wordt gehandhaafd. Bovendien kan de activiteit van tyrosinehydroxylase worden onderdrukt door catecholaminen door het mechanisme van allostere modificatie; dus negatieve feedback is hier aan het werk. Mutaties van het tyrosinehydroxylase-gen bij mensen zijn beschreven (Wevers et al., 1999).

Beschrijving voor afb. 6.3. Synthese van catecholamines. Enzymen (cursief) en cofactoren worden rechts van de pijlen weergegeven. De laatste fase (de vorming van adrenaline) vindt alleen plaats op het bijniermerg en enkele adrenaline-bevattende neuronen van de hersenstam.

Onze kennis van de mechanismen en lokalisatie van de processen van synthese, opslag en afgifte van catecholamines in de cel is gebaseerd op de studie van organen met sympathische innervatie en het bijniermerg. Wat betreft de organen met sympathische innervatie, bijna alle norepinefrine die erin zit, is gelokaliseerd in de zenuwvezels - een paar dagen nadat de sympathische zenuwen zijn doorgesneden, zijn de reserves volledig uitgeput. In de cellen van het bijniermerg worden catecholamines aangetroffen in de zogenaamde chromaffinekorrels (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Dit zijn blaasjes die niet alleen catecholamines in extreem hoge concentraties bevatten (ongeveer 21% van het drooggewicht), maar ook ascorbinezuur, ATP en een aantal eiwitten - chromogranines, dopamine-β-monooxygenase, enkefalines, neuropeptide Y en andere. Interessant is dat het N-terminale fragment van chromogranine A, vasostatine-1, antibacteriële en schimmelwerende eigenschappen heeft (Lugardon et al., 2000). Aan de uiteinden van sympathische zenuwen werden 2 soorten blaasjes gevonden: grote elektronendicht, overeenkomend met chromaffinekorrels, en kleine elektronendichte, die norepinefrine, ATP en membraangebonden dopamine-β-monooxygenase bevatten.

De belangrijkste mechanismen van synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholaminen worden getoond in Fig. 6.4. In adrenerge neuronen worden de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van norepinefrine in het lichaam gevormd en langs axonen naar de uiteinden getransporteerd. Tyrosine hydroxylering met de vorming van DOPA en de decarboxylering van DOPA met de vorming van dopamine (Fig. 6.3) vindt plaats in het cytoplasma. Vervolgens wordt ongeveer de helft van de gevormde dopamine door actief transport overgebracht naar de blaasjes die dopamine-β-monooxygenase bevatten, en hier wordt dopamine omgezet in norepinefrine. De rest van de dopamine ondergaat eerst deaminering (waarbij 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur wordt gevormd) en vervolgens O-methylering (waarbij homovanillinezuur wordt gevormd). In het bijniermerg zijn er 2 soorten catecholamine-bevattende cellen: met norepinefrine en adrenaline. Deze laatste bevatten het enzym fenylethanolamine-N-methyltransferase. In deze cellen verlaat norepinefrine de chromaffinekorrels in het cytoplasma (blijkbaar door diffusie) en hier wordt het door het aangegeven enzym gemethyleerd tot adrenaline. Deze komt weer in het granulaat en wordt daarin bewaard tot het moment van vrijgave. Bij volwassenen vormt adrenaline ongeveer 80% van alle catecholamines in het bijniermerg; de overige 20% is voornamelijk norepinefrine (von Euler, 1972).

Beschrijving voor afb. 6.4. Belangrijkste mechanismen van synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines. Een schematische weergave van het sympathische einde wordt gegeven. Tyrosine wordt door actief transport overgebracht naar het axoplasma (A), waar het wordt omgezet in DOPA en vervolgens in dopamine (B) onder invloed van cytoplasmatische enzymen. De laatste komt de blaasjes binnen, waar het verandert in noradrenaline (B). Het actiepotentiaal veroorzaakt binnendringen in de Ca2 + -terminal (niet getoond), wat leidt tot de fusie van blaasjes met het presynaptische membraan en de afgifte van norepinefrine (D). Deze laatste activeert de α- en β-adrenerge receptoren van de postsynaptische cel (D) en treedt deze gedeeltelijk binnen (extra neuronale aanval); in dit geval lijkt het te worden geïnactiveerd door COMT-omzetting in normetanefrine. Het belangrijkste mechanisme van norepinefrine-inactivering is de heropname door de presynaptische terminal (E) of neuronale opname. Norepinefrine afgegeven in de synaptische spleet kan ook interageren met presynaptische α2-adrenerge receptoren (G), waardoor de eigen afgifte wordt onderdrukt (stippellijn). Andere mediatoren (bijvoorbeeld peptiden en ATP) kunnen ook aanwezig zijn in het adrenerge uiteinde - in dezelfde blaasjes als norepinefrine, of in afzonderlijke blaasjes. AR - adrenerge receptor, JA - dopamine, NA - norepinefrine, NM - normetanefrine, P - peptide

De belangrijkste factor die de snelheid van adrenalinesynthese reguleert (en dus de secretoire reserve van het bijniermerg) zijn glucocorticoïden die worden geproduceerd door de bijnierschors. Deze hormonen komen via het bijnierportaalsysteem in hoge concentratie rechtstreeks de chromaffinecellen van de medulla binnen en induceren de synthese van fenylethanolamine-N-methyltransferase daarin (Fig. 6.3). Onder invloed van glucocorticoïden neemt de activiteit van tyrosinehydroxylase en dopamine-β-monooxygenase ook toe in de medulla (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Daarom leidt een voldoende langdurige stress, die een toename van de secretie van ACTH veroorzaakt, tot een toename van de synthese van hormonen en corticale (voornamelijk cortisol) en bijniermerg..

Dit mechanisme werkt alleen bij zoogdieren (inclusief mensen) waarbij de chromaffinecellen van de medulla volledig omgeven zijn door de cellen van de cortex. In kwabaal bevinden zich bijvoorbeeld chromaffine- en steroïde-uitscheidende cellen in afzonderlijke klieren die niet met elkaar zijn verbonden, en wordt adrenaline niet uitgescheiden. Tegelijkertijd werd fenylethanolamine-N-methyltransferase bij zoogdieren niet alleen in de bijnieren aangetroffen, maar ook in een aantal andere organen (hersenen, hart, longen), dat wil zeggen dat extra-adrenale synthese van adrenaline mogelijk is (Kennedy en Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

De reserves van noradrenaline in de uiteinden van adrenerge vezels worden niet alleen aangevuld door de synthese, maar ook door de heropname van vrijgekomen noradrenaline. In de meeste organen is het de heropname die ervoor zorgt dat de werking van norepinefrine stopt. In bloedvaten en andere weefsels, waar de synaptische spleten van adrenerge synapsen breed genoeg zijn, is de rol van heropname van norepinefrine niet zo groot - een aanzienlijk deel ervan wordt geïnactiveerd door extra neuronale opname (zie hieronder), enzymatische splitsing en diffusie. Zowel de heropname van noradrenaline in de adrenerge uiteinden als het binnendringen in de synaptische blaasjes van het axoplasma gaan tegen de concentratiegradiënt van deze mediator in, en daarom worden ze uitgevoerd met behulp van twee actieve transportsystemen die de juiste dragers bevatten. Opslag. Doordat catecholamines in blaasjes worden opgeslagen, kan hun afgifte vrij nauwkeurig worden gecontroleerd; bovendien worden ze niet beïnvloed door cytoplasmatische enzymen en lekken ze niet in het milieu. De transportsystemen van biogene monoaminen zijn goed bestudeerd (Schuldiner, 1994). De opname van catecholamines en ATP door geïsoleerde chromaffinekorrels lijkt te wijten te zijn aan de pH en potentiële gradiënten die door de H + -ATPase worden gecreëerd. De overdracht van bellen van één monoaminemolecuul gaat gepaard met het vrijkomen van twee protonen (Browstein en Hoffman, 1994). Het transport van monoaminen is relatief niet-selectief. Hetzelfde systeem kan bijvoorbeeld dopamine, norepinefrine, adrenaline, serotonine transporteren, evenals meta-1'1-benzylguanidine, een stof die wordt gebruikt voor de isotopische diagnose van tumoren uit chromaffinecellen van feochromocytoom (Schuldiner, 1994). Het transport van vesiculair amine wordt geremd door reserpine; onder invloed van deze stof zijn de reserves van catecholamines uitgeput in de sympathische uiteinden en de hersenen. Verschillende cDNA's gerelateerd aan vesiculaire transportsystemen zijn geïdentificeerd door moleculaire kloneringsmethoden. Ze onthulden open leeskaders, wat de codering van eiwitten met 12 transmembraandomeinen suggereert. Deze eiwitten moeten homoloog zijn aan andere transporteiwitten, bijvoorbeeld dragereiwitten die geneesmiddelresistentie bij bacteriën mediëren (Schuldiner, 1994). Veranderingen in de expressie van deze eiwitten kunnen een belangrijke rol spelen bij de regulatie van synaptische transmissie (Varoqui en Erickson, 1997).

Catecholamines (bijvoorbeeld noradrenaline), ingebracht in het bloed van dieren, hopen zich snel op in organen met een overvloedige sympathische innervatie, met name in het hart en de milt. In dit geval worden gelabelde catecholamines aangetroffen in sympathische uitgangen; sympathische organen accumuleren geen catecholamines (zie overzicht door Browstein en Hoffman, 1994). Deze en andere gegevens suggereerden de aanwezigheid van een catecholaminetransportsysteem in het sympathische neuronmembraan. Het bleek dat dit systeem afhankelijk is van Na + en selectief wordt geblokkeerd door sommige medicijnen, waaronder cocaïne en tricyclische antidepressiva, zoals imipramine. Het heeft een hoge affiniteit voor norepinephrine en iets minder voor adrenaline. De synthetische bèta-adrenostimulant isoprenaline wordt door dit systeem niet verdragen. De opname van neuronale catecholamine wordt ook wel type 1 opname genoemd (Iversen, 1975). Eiwitzuivering en moleculaire klonering hebben verschillende zeer specifieke transporteurs van mediatoren geïdentificeerd, in het bijzonder transporteurs met hoge affiniteit van dopamine, norepinefrine, serotonine en een aantal aminozuren (Amara en Kuhar, 1993; Browstein en Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Ze behoren allemaal tot een brede familie van eiwitten, die bijvoorbeeld 12 transmembraandomeinen gemeen hebben. Blijkbaar is de specificiteit van membraandragers hoger dan die van vesiculaire dragers. Daarnaast dienen deze dragers als toegangspunten voor stoffen als cocaïne (een dopaminetransporter) en fluoxetine (een serotoninetransporteur).

Zogenaamde indirecte sympathicomimetica (bijvoorbeeld efedrine en tyramine) oefenen hun effecten indirect uit, meestal door de afgifte van norepinefrine uit de sympathische uiteinden te veroorzaken. Het actieve principe bij de benoeming van deze medicijnen is dus norepinefrine zelf. De werkingsmechanismen van indirecte sympathicomimetica zijn complex. Ze binden zich allemaal aan dragers die zorgen voor neuronale opname van catecholamines, en gaan samen met hen over in het axoplasma; in dit geval beweegt de drager naar het binnenoppervlak van het membraan en komt daardoor beschikbaar voor norepinefrine (uitwisseling gefaciliteerde diffusie). Bovendien induceren deze geneesmiddelen de afgifte van norepinefrine uit de blaasjes, waarmee ze concurreren voor vesiculaire transportsystemen. Reserpine, dat vesiculaire norepinefrine-voorraden uitput, blokkeert ook vesiculair transport, maar komt, in tegenstelling tot indirecte sympathomimetica, de terminal binnen via eenvoudige diffusie (Bonish en Trendelenburg, 1988).

Bij het voorschrijven van indirecte sympathicomimetica wordt vaak verslaving (tachyfylaxie, desensibilisatie) waargenomen. Dus bij herhaalde toediening van tyramine neemt de effectiviteit ervan vrij snel af. Daarentegen gaat herhaalde toediening van norepinefrine niet gepaard met een afname van de effectiviteit. Bovendien wordt de verslaving aan tyramine geëlimineerd. Er is geen definitieve verklaring voor deze verschijnselen, hoewel er wel enkele hypothesen zijn geformuleerd. Een daarvan is dat de fractie norepinefrine die wordt verplaatst door indirecte sympathicomimetica klein is in vergelijking met de totale reserves van deze neurotransmitter in de adrenerge uiteinden. Aangenomen wordt dat deze fractie overeenkomt met de blaasjes die zich nabij het membraan bevinden, en het is van hen dat norepinefrine wordt verdrongen door het minder actieve indirecte sympathicomimeticum. Hoe het ook zij, indirecte sympathicomimetica veroorzaken geen exit aan het einde van dopamine-β-monooxygenase en kunnen werken in een calciumvrije omgeving, wat betekent dat hun effect niet geassocieerd is met exocytose.

Er is ook een systeem van extra neuronale opname van catecholamines (aanval type 2), die een lage affiniteit heeft voor norepinefrine, iets hoger voor adrenaline en zelfs nog hoger voor isoprenaline. Dit systeem is alomtegenwoordig: het wordt aangetroffen in de cellen van glia, lever, myocardium en andere. Extraneuronale aanvallen worden niet geblokkeerd door imipramine en cocaïne. In omstandigheden van intacte neuronale opname is de rol ervan schijnbaar onbeduidend (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Misschien is het belangrijker voor het verwijderen van bloedcatecholamines dan voor het inactiveren van catecholamines die vrijkomen door zenuwuiteinden..

Vrijlating. De opeenvolging van gebeurtenissen waardoor adrenaline vrijkomt uit adrenerge uiteinden onder invloed van een zenuwimpuls is niet helemaal duidelijk. In het bijniermerg is de triggerende factor de werking van acetylcholine dat door preganglionische vezels wordt uitgescheiden op de N-cholinerge receptoren van chromaffinecellen. In dit geval treedt lokale depolarisatie op, komt Ca2 de cel binnen en wordt de inhoud van chromaffinekorrels (adrenaline, ATP, sommige neuropeptiden en hun voorlopers, chromogranines, dopamine-β-monooxygenase) vrijgegeven door exonitose. In adrenerge terminals speelt Ca2 + -invoer via spanningsafhankelijke calciumkanalen ook een sleutelrol bij de conjugatie van de depolarisatie van het presynaptische membraan (actiepotentiaal) en de afgifte van norepinefrine. Blokkering van N-type calciumkanalen veroorzaakt een afname van AN, blijkbaar door het vrijkomen van norepinefrine te onderdrukken (Bowersox et al., 1992). De mechanismen van door calcium teweeggebrachte exocytose omvatten sterk geconserveerde eiwitten die ervoor zorgen dat de blaasjes aan het celmembraan hechten en degranuleren (Aunis, 1998). Een toename van de sympathische tonus gaat gepaard met een toename van de concentratie van dopamine-β-mono-oxygenase en chromogranines in het bloed. Dit suggereert dat exocytose van vesikels betrokken is bij het vrijkomen van norepinefrine wanneer sympathische zenuwen geïrriteerd zijn..

Als de synthese en heropname van norepinefrine niet worden aangetast, leidt zelfs langdurige irritatie van de sympathische zenuwen niet tot uitputting van de reserves van deze neurotransmitter. Als de behoefte aan het vrijkomen van norepinefrine toeneemt, spelen regulerende mechanismen een rol. met name gericht op de activering van tyrosinehydroxylase en dopamine-β-monooxygenase (zie hierboven).

Inactivering. Beëindiging van de werking van norepinefrine en adrenaline is te wijten aan: 1) heropname door zenuwuiteinden, 2) diffusie vanuit de synaptische spleet en extra neuronale opname, 3) enzymatische splitsing. Dit laatste is te wijten aan twee belangrijke enzymen - MAO en COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Bovendien worden catecholamines afgebroken door sulfotransferasen (Dooley, 1998). Tegelijkertijd is de rol van enzymatische ontkoppeling in de adrenerge synaps veel minder dan in de cholinerge synaps, en speelt heropname de eerste plaats bij de inactivering van catecholamines. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat blokkers van de heropname van catecholamines (cocaïne, imipramine) de effecten van noradrenaline significant versterken, terwijl MAO- en COMT-remmers slechts zeer zwak zijn. MAO speelt een rol bij de vernietiging van norepinefrine die in het axoplasma zit. COMT (vooral in de lever) is essentieel voor de inactivering van endogene en exogene bloedcatecholamines.

MAO en COMT zijn wijdverspreid in het lichaam, ook in de hersenen. Hun concentratie is het hoogst in de lever en de nieren. Tegelijkertijd is COMT bijna afwezig in adrenerge neuronen. Deze twee enzymen verschillen ook in hun intracellulaire lokalisatie: MAO wordt voornamelijk geassocieerd met het buitenmembraan van mitochondriën (inclusief in adrenerge uiteinden), en COMT bevindt zich in het cytoplasma. Al deze factoren bepalen de manier waarop catecholamines onder verschillende omstandigheden worden afgebroken, evenals het werkingsmechanisme van een aantal geneesmiddelen. Er werden twee MAO-iso-enzymen (MAO A en MAO B) geïdentificeerd en hun verhouding in verschillende neuronen van het centrale zenuwstelsel en verschillende organen varieert sterk. Er zijn selectieve remmers van deze twee iso-enzymen (hoofdstuk 19). Onomkeerbare MAO A-remmers verhogen de biologische beschikbaarheid van tyramine, dat in een aantal voedingsmiddelen wordt aangetroffen; aangezien tyramine de afgifte van noradrenaline uit sympathische uiteinden bevordert, is een hypertensieve crisis mogelijk wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met tyramine-bevattende producten. Selectieve MAO B-remmers (bijv. Selegiline) en reversibele selectieve MAO A-remmers (bijv. Moclobemide) veroorzaken minder vaak deze complicatie (Volz en Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-remmers worden gebruikt om de ziekte van Parkinson en depressie te behandelen (hoofdstukken 19 en 22).

Het grootste deel van de adrenaline en norepinefrine die in de bloedbaan terechtkomen - of het nu gaat om het bijniermerg of de adrenerge uiteinden - wordt gemethyleerd door COMT om respectievelijk metanefrine en normetanefrine te vormen (figuur 6.5). Norepinefrine, dat vrijkomt onder invloed van bepaalde geneesmiddelen (bijvoorbeeld reserpine) uit de blaasjes in het axoplasma, wordt eerst gedeamineerd door MAO tot 3,4-hydroxyaldehyde; de laatste wordt door aldehydeductase gereduceerd tot 3,4-dihydroxyfenylethyleenglycol of geoxideerd door aldehydedehydrogenase tot 3,4-dihydroxymandelzuur. De belangrijkste metaboliet van catecholamines die in de urine wordt uitgescheiden, is 3-methoxy-4-hydroxymandelzuur, dat vaak (hoewel onnauwkeurig) wordt aangeduid als vanillylamandelzuur. De overeenkomstige metaboliet van dopamine, die geen hydroxylgroep in de zijketen bevat, is homovanillinezuur. Andere reacties van het metabolisme van catecholamine worden getoond in Fig. 6.5. Het meten van de concentratie van catecholamines en hun metabolieten in bloed en urine is een belangrijke methode voor het diagnosticeren van feochromocytoom (tumor-uitscheidende catecholamines).

MAO-remmers (bijvoorbeeld pargyline en nialamide) kunnen een verhoging van de concentratie van norepinefrine, dopamine en serotonine in de hersenen en andere organen veroorzaken, wat zich uit in verschillende fysiologische effecten. Onderdrukking van COMT-activiteit gaat niet gepaard met levendige reacties. Tegelijkertijd is aangetoond dat de COMT-remmer entacapone behoorlijk effectief is bij de ziekte van Parkinson (Chong en Mersfelder, 2000; zie ook hoofdstuk 22).

Beschrijving voor afb. 6.5. Metabolisme van catecholamines. Zowel MAO als COMT zijn betrokken bij de inactivering van catecholamines, maar de volgorde van hun werking kan verschillen. In het eerste geval begint het metabolisme van catecholamines met oxidatieve deaminering door MAO; Tegelijkertijd worden adrenaline en norepinefrine eerst omgezet in 3,4-hydroxyaldehyde, dat vervolgens wordt gereduceerd tot 3,4-dihydroxyfenylethyleenglycol of geoxideerd tot 3,4-dihydroxyaldehyde. De eerste reactie van de tweede route is hun methylering van COMT tot respectievelijk metanefrine en normetanefrine. Vervolgens werkt het tweede enzym (in het eerste geval - COMT, in het tweede - MAO), en worden de belangrijkste metabolieten die in de urine worden uitgescheiden gevormd - 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyleenglycol en 3-methoxy-4-hydroxymandelzuur (vanilylamandelzuur). Vrij 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyleenglycol wordt grotendeels omgezet in vanillylamandelzuur. 3,4-dihydroxyfenylethyleenglycol en, tot op zekere hoogte, O-gemethyleerde aminen en catecholaminen kunnen worden geconjugeerd met sulfaten of glucuroniden. Axelrod, 1966, enz..

Classificatie van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Om door de verbazingwekkende verscheidenheid aan effecten van catecholamines en andere adrenerge stoffen te kunnen navigeren, is het noodzakelijk om de classificatie en eigenschappen van adrenerge receptoren goed te kennen. Opheldering van deze eigenschappen en die biochemische en fysiologische processen die worden beïnvloed door de activering van verschillende adrenerge receptoren, hielpen de diverse en soms schijnbaar tegenstrijdige reacties van verschillende organen op catecholamines te begrijpen. Alle adrenerge receptoren lijken qua structuur op elkaar (zie hieronder), maar ze zijn geassocieerd met verschillende systemen van tweede mediatoren, en daarom leidt hun activering tot verschillende fysiologische gevolgen (tabellen 6.3 en 6.4).

Voor het eerst werd de aanname over het bestaan ​​van verschillende soorten adrenerge receptoren gedaan door Alquist (Ahlquist, 1948). Deze auteur baseerde zich op de verschillen in fysiologische reacties op adrenaline, norepinefrine en andere substanties die dichtbij hen staan. Het is bekend dat deze middelen, afhankelijk van de dosis, orgaan en specifieke stof, zowel samentrekking als ontspanning van gladde spieren kunnen veroorzaken. Norepinephrine heeft dus een krachtig stimulerend effect op hen, maar zwak - remmend en isoprenaline - vice versa; adrenaline heeft beide effecten. In dit verband stelde Alqvist voor om de notatie a en β te gebruiken voor receptoren, waarvan de activering respectievelijk leidt tot samentrekking en ontspanning van gladde spieren. De uitzondering zijn de gladde spieren van het maagdarmkanaal - activering van beide typen receptoren veroorzaakt meestal hun ontspanning. De activiteit van adrenostimulantia in relatie tot β-adrenerge receptoren neemt af in de reeks isoprenaline> adrenaline norepinefrine, en in relatie tot α-adrenerge receptoren - in de reeks adrenaline> norepinefrine ”isoprenaline (tabel 6.3). Deze classificatie werd bevestigd door het feit dat sommige blokkers (bijvoorbeeld fenoxybenzamine) het effect van sympathische zenuwen en adrenostimulantia alleen op α-adrenerge receptoren elimineren, terwijl andere (bijvoorbeeld propranolol) - op β-adrenerge receptoren.

Vervolgens werden β-adrenerge receptoren onderverdeeld in subtypes β1 (in het bijzonder in het myocard) en β2 (in gladde spieren en de meeste andere cellen). Dit was gebaseerd op het feit dat adrenaline en norepinefrine hetzelfde effect hebben op β1-adrenerge receptoren, maar adrenaline werkt 10-50 keer sterker in op β2-adrenerge receptoren (Lands et al., 1967). Er zijn selectieve blokkers van β1- en β2-adrenerge receptoren ontwikkeld (Hoofdstuk 10). Vervolgens werd een gen geïsoleerd dat codeert voor het derde subtype van β-adrenerge receptoren, β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Aangezien β3-adrenerge receptoren ongeveer 10 keer gevoeliger zijn voor norepinefrine dan voor adrenaline, en relatief resistent zijn tegen de werking van blokkers zoals propranolol, kunnen ze verantwoordelijk zijn voor atypische reacties van sommige organen en weefsels op catecholamines. Dergelijke weefsels omvatten in het bijzonder vetweefsel. Tegelijkertijd is de rol van β3-adrenerge receptoren bij de regulatie van lipolyse bij mensen nog niet duidelijk (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Er is een hypothese dat een aanleg voor obesitas of niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus bij sommige bevolkingsgroepen geassocieerd kan zijn met een polymorfisme van dit receptorgen (Arner en HofTstedt, 1999). Van belang is de mogelijkheid om selectieve β3-adrenerge blokkers te gebruiken bij de behandeling van deze ziekten (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenerge receptoren worden ook ingedeeld in subtypen. De eerste reden voor deze onderverdeling was het bewijs dat norepinefrine en andere α-adrenostimulantia de afgifte van norepinefrine uit neuronen dramatisch kunnen onderdrukken (Starke, 1987; zie ook figuur 6.4). Integendeel, sommige α-blokkers leiden tot een significante toename van de hoeveelheid norepinefrine die vrijkomt tijdens stimulatie van de sympathische zenuwen. Het bleek dat dit mechanisme van onderdrukking van de afgifte van norepinefrine volgens het principe van negatieve feedback wordt gemedieerd door a-adrenerge receptoren, die in hun farmacologische eigenschappen verschillen van die op de effectororganen. Deze presynaptische adrenerge receptoren werden a2 genoemd en de klassieke postsynaptische adrenerge receptoren werden a genoemd (Langer, 1997). Clonidine en enkele andere adrenostimulantia hebben een sterker effect op α2-adrenerge receptoren, en bijvoorbeeld fenylefrine en methoxamine op α1-adrenerge receptoren. Er zijn weinig gegevens over de aanwezigheid van presynaptische α1-adrenerge receptoren in neuronen van het autonome zenuwstelsel. Tegelijkertijd zijn α2-adrenerge receptoren gevonden in veel weefsels en op postsynaptische structuren, en zelfs buiten synapsen. De activering van postsynaptische a2-adrenerge receptoren in de hersenen leidt dus tot een afname van de sympathische tonus en bepaalt blijkbaar grotendeels het hypotensieve effect van clonidine en soortgelijke geneesmiddelen (Hoofdstuk 10). In dit opzicht moet het concept van uitsluitend presynaptische a2-adrenerge receptoren en postsynaptische a1-adrenerge receptoren als achterhaald worden beschouwd (tabel 6.3).

Meerdere subgroepen zijn geïdentificeerd door moleculaire kloneringsmethoden binnen beide subtypes van α-adrenerge receptoren (Bylund, 1992). Gevonden drie subgroepen van a, -adrenoreceptoren (a1A, a1B en a1D; tabel 6.5), die verschillen in hun farmacologische eigenschappen, structuur en distributie in het lichaam. Tegelijkertijd zijn hun functionele kenmerken nauwelijks bestudeerd. Onder de a2-adrenerge receptoren werden ook 3 subgroepen a2B en a2C onderscheiden; tabblad. 6.5), die verschillen in distributie in de hersenen. Het is mogelijk dat ten minste a2A-adrenerge receptoren de rol van presynaptische autoreceptoren kunnen spelen (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Moleculaire basis van de werking van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Blijkbaar worden reacties op de activering van alle soorten adrenerge receptoren gemedieerd door G-eiwitten, die de vorming van tweede boodschappers of een verandering in de permeabiliteit van ionenkanalen veroorzaken. Zoals besproken in Ch. 2, omvatten dergelijke systemen 3 belangrijke eiwitcomponenten: een receptor, een G-proteïne en een effector-enzym of -kanaal. De biochemische gevolgen van adrenerge receptoractivering zijn grotendeels dezelfde als die van M-cholinerge receptoren (zie hierboven en tabel 6.4).

De structuur van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Adrenerge receptoren zijn een familie van verwante eiwitten. Bovendien zijn ze structureel en functioneel vergelijkbaar met een groot aantal andere aan G-proteïne gekoppelde receptoren (Lefkowitz, 2000), van M-cholinerge receptoren tot het fotoreceptoreiwit rhodopsine (Hoofdstuk 2). Studies van ligandbinding, het gebruik van specifieke labels en gerichte mutagenese hebben aangetoond dat geconserveerde transmembraandomeinen van cruciaal belang zijn voor de affiniteit van receptoren voor liganden (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Blijkbaar creëren ze een soort ligand-pocket, vergelijkbaar met die gevormd door de transmembraandomeinen van rhodopsine voor het netvlies dat er covalent aan is gebonden. In verschillende modellen bevinden catecholamines zich in deze pocket, hetzij parallel (Strader et al., 1994), hetzij loodrecht (Hutchins, 1994) op het membraanoppervlak. Door de kristalstructuur van rhodopsine te ontcijferen, konden een aantal hypothesen worden bevestigd met betrekking tot de structuur van receptoren die zijn gekoppeld aan G-eiwitten (Palczewski et al., 2000).

Bèta-adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

De aminozuursequentie van de transmembraandomeinen (die de vermoedelijke pocket vormen voor adrenaline en norepinefrine) van alle drie de subtypes van β-adrenerge receptoren was 60% vergelijkbaar. De methode van gerichte mutagenese in de β2-adrenerge receptor onthulde aminozuren die interageren met individuele functionele groepen van catecholaminemoleculen.

De activering van alle β-adrenerge receptoren leidt tot een toename van de activiteit van adenylaatcyclase door het Gs-eiwit (Hoofdstuk 2; Taussig en Gilman, 1995). Tegelijkertijd hoopt cAMP zich op, wordt proteïnekinase A geactiveerd en worden talrijke cellulaire proteïnen gefosforyleerd en geactiveerd (zie hieronder). Bovendien werkt het Gs-eiwit rechtstreeks in op de langzame calciumkanalen van het oppervlaktemembraan van hartcellen en skeletspieren, waardoor de kans op opening groter wordt. Hierdoor ontstaat een extra mogelijkheid voor het reguleren van de functie van deze organen..

Proteïnekinase A (cAMP-afhankelijke proteïnekinase) wordt algemeen beschouwd als het primaire doelwit van cAMP. In een inactieve vorm is het een tetrameer van twee regulerende (R) en twee katalytische (C) subeenheden - Binding van cAMP eraan leidt tot een 10.000-100.000-voudige afname van de affiniteit van regulerende subeenheden voor katalytische subeenheden, loslating van regulerende subeenheden en activering van katalytische subeenheden (Francis en Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Actief proteïnekinase A fosforyleert verschillende cellulaire proteïnen, wat leidt tot de effecten die kenmerkend zijn voor de activering van β-adrenerge receptoren. Nadat de werking van proteïnekinase A is gestopt, worden proteïnen gedefosforyleerd door fosfoproteïnefosfatasen. De specificiteit van reacties die worden gekatalyseerd door proteïnekinase A is te wijten aan het feit dat het wordt geassocieerd met bepaalde gebieden van celmembranen. Deze link wordt op zijn beurt gemedieerd door de zogenaamde ankereiwitten van proteïnekinase A (Edwards en Scott, 2000).

Een typisch en bekend voorbeeld van deze reeks reacties is de activering van leverfosforylase. Dit enzym katalyseert de snelheidsbeperkende reactie van glycogenolyse - de omzetting van glucose in glucose-1-fosfaat. De activering ervan vindt als volgt plaats: proteïnekinase A fosforyleert fosforylasekinase, en dat op zijn beurt fosforyleert en daardoor fosforylase activeert. Door deze cascade van fosforyleringsreacties treedt een significante toename van het signaal op: het volstaat om slechts enkele β-adrenerge receptoren te activeren, zodat na korte tijd een groot aantal actieve fosforylasemoleculen wordt gevormd.

Gelijktijdig met de activering van lever fosforylase, proteïne kinase A fosforyleert en daardoor een ander enzym, glycogeen synthetase, inactiveert. Dit enzym katalyseert de overdracht van glucoseresiduen van UDP-glucose naar glycogeen, en de inactivering ervan gaat gepaard met remming van de vorming van de laatste. Dus cAMP bevordert niet alleen de vorming van glucose uit glycogeen, maar onderdrukt ook de synthese ervan; beide leiden tot de mobilisatie van glucose uit de lever.

Vergelijkbare reacties leiden tot de activering van hormoongevoelige lipase (triglyceride lipase) en de mobilisatie van vrije vetzuren uit vetweefsel. Dit lipase wordt gefosforyleerd en dus geactiveerd door proteïnekinase A.Catecholamines leiden dus tot het vrijkomen van extra substraten voor oxidatieve stofwisseling..

In het hart heeft activering van β-adrenerge receptoren positieve inotrope en chronotrope effecten. Wanneer deze receptoren in cardiomyocyten worden gestimuleerd, neemt de concentratie van cAMP toe en wordt de fosforylering van eiwitten zoals troponine en fosfolamban versterkt. Dit kan zowel de intracellulaire Ca3 + fluxen als de effecten van dit ion beïnvloeden. Bovendien kan het Gs-eiwit direct inwerken op langzame calciumkanalen, waardoor de kans op opening groter wordt..

Alfa-adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

De aminozuursequentie van alle 6 subgroepen van a-adrenerge receptoren werd vastgesteld op basis van de structuur van drie genen van a1-adrenerge receptoren (a1A, a1B en a1D; Zhong en Miimeman, 1999) en drie genen van a2-adrenerge receptoren (aM, a2B en a2C; Bylund, 1992). Het bleek dat deze sequentie consistent is met het wijdverspreide schema van receptoren met zeven transmembraandomeinen, gekoppeld aan G-eiwitten. Hoewel α-adrenerge receptoren niet zo goed bestudeerd zijn als β-adrenerge receptoren, zijn hun structuur en de relatie met ligandaffiniteit en activering van G-eiwitten over het algemeen dezelfde als voor β-adrenerge receptoren (zie hierboven) en andere receptoren die aan G-proteïnen (hoofdstuk 2). De aminozuursequentie van de transmembraandomeinen van alle drie de subgroepen van a, -adrenerge receptoren en alle drie de subgroepen van a2-adrenerge receptoren was 75% vergelijkbaar.

Tegelijkertijd lijken ar- en a2-adrenerge receptoren niet meer op elkaar dan a- en β-adrenerge receptoren (respectievelijk met 30 en 40%).

Alpha2-adrenerge receptoren. Zoals je kunt zien aan de tafel. 6.4 kunnen a2-adrenerge receptoren worden geassocieerd met een verscheidenheid aan effectoren (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Het eerste ontdekte effect van activering van deze receptoren was remming van adenylaatcyclase. In sommige gevallen wordt daarentegen een toename van de activiteit van dit enzym waargenomen, die wordt gemedieerd door ofwel de Py-subeenheden van het G-eiwit, ofwel door een zwakke directe stimulatie van het Gs-eiwit. De fysiologische rol van verhoogde adenylaatcyclase-activiteit is niet duidelijk. Activering van a2-adrenerge receptoren leidt tot het openen van G-proteïne-afhankelijke kaliumkanalen en als gevolg daarvan tot hyperpolarisatie. Activering van a2-adrenerge receptoren kan ook gepaard gaan met een afname van de kans op het openen van langzame calciumkanalen; dit mechanisme wordt gemedieerd door G0-eiwitten. Andere effecten van activering van deze receptoren zijn onder meer een versnelling van de Na + / H + -uitwisseling, een toename van de activiteit van fosfolipase Cp2 en de vorming van arachidonzuur, een toename van de hydrolyse van fosfoinosytielen en een toename van de intracellulaire Ca-concentratie. Dit laatste mechanisme is te wijten aan het samentrekken van gladde spieren onder invloed van a2-adrenostimulantia. Bovendien is aangetoond dat de activering van a2-adrenoreceptoren kan leiden tot de stimulatie van mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen, blijkbaar door de afgifte van het Py-complex uit G-proteïnen die gevoelig zijn voor pertussis-toxine (Della Rocca et al., 1997; Richman en Regan, 1998). ). Deze en soortgelijke mechanismen veroorzaken de activering van tyrosinekinasen en de gehele daaropvolgende reeks gebeurtenissen (vergelijkbaar met peptidereceptoren gekoppeld aan tyrosinekinasen). Dus a2-adrenerge receptoren kunnen verschillende systemen van intracellulaire signaaloverdracht activeren, maar de rol van elk van hen in de gevolgen van activering van deze receptoren is nog niet duidelijk. De belangrijkste rol bij het remmen van de afgifte van norepinefrine door sympathische uiteinden en bij een afname van de centrale sympathische boodschap (leidend tot een verlaging van de bloeddruk) wordt gespeeld door a2A-adrenoreceptoren (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Bovendien mediëren deze receptoren gedeeltelijk het sedatieve effect van selectieve a2-adrenostimulantia en hun vermogen om de vereiste dosis geïnhaleerde anesthetica te verminderen (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenerge receptoren. Deze receptoren zijn ook geassocieerd met een verscheidenheid aan intracellulaire signaleringsmechanismen. De belangrijkste daarvan is de afgifte van Ca2 * uit het endoplasmatisch reticulum in het cytoplasma. Blijkbaar komt dit door de activering van fosfolipase Cβ door het Gq-eiwit. Fosfolipase Cβ veroorzaakt op zijn beurt hydrolyse van membraanfosfoinositiden met de vorming van twee tweede mediatoren, DAG en IF3. De laatste, die inwerkt op de overeenkomstige receptor, veroorzaakt de afgifte van Ca uit het endoplasmatisch reticulum; DAH is een krachtige activator van proteïnekinase C (Berridge, 1993), dat bovendien wordt geactiveerd door calcium. Veranderingen in de activiteit van proteïnekinasen - niet alleen proteïnekinase C, maar bijvoorbeeld ook een aantal Ca2 + -calmoduline-afhankelijke proteïnekinasen (Dempsey et al., 2000; Braun en Schulmanm, 199S) - is een belangrijk onderdeel van de respons op de activering van a1-adrenerge receptoren. Aldus stimuleren bij sommige diersoorten a1-adrenerge receptoren de mobilisatie van glucose uit de lever; dit wordt ten eerste uitgevoerd door de activering van fosforylasekinase door het vrijgekomen calcium, en ten tweede door fosforylering door proteïnekinase C en als gevolg daarvan inactivering van glycogeensynthetase. In het algemeen fosforyleert proteïnekinase C veel substraten, waaronder membraaneiwitten die ionenkanalen, pompen en wisselaars vormen (bijvoorbeeld Ca2 + -ATPase). Misschien zijn deze mechanismen betrokken bij de regulering van ionische permeabiliteit..

Stimulatie van a1-adrenerge receptoren leidt ook tot de activering van fosfolipase A2 en de vorming van arachidonzuur. Zijn metabolisme door de cyclo-oxygenase- en lipoxygenase-routes gaat gepaard met de vorming van respectievelijk prostaglandinen en leukotriënen (Hoofdstuk 26). Alfa1-adrenostimulantia (waaronder adrenaline) veroorzaken een toename van de fosfolipase A2-activiteit in veel weefsels en celculturen, wat het belang van deze route aangeeft. Onder invloed van fosfolipase D wordt fosfatidinezuur gevormd uit lecithine (fosfatidylcholine). Deze laatste kan zelf de rol spelen van een tweede mediator, waardoor calcium uit het endoplasmatisch reticulum vrijkomt, maar bovendien verandert het in DAG. Onlangs werd aangetoond dat fosfolipase D dient als het toepassingspunt van ADP-ribosylerende factor (ARF), wat betekent dat het een rol kan spelen bij de regulatie van intracellulair transport van macromoleculen. Ten slotte zijn er aanwijzingen dat de activering van a-adrenerge receptoren in gladde spieren de langzame calciumkanalen via G-eiwitten beïnvloedt.

In de meeste gladde spieren veroorzaakt een toename van de intracellulaire concentratie van Ca + een afname als gevolg van de activering van calciumafhankelijke proteïnekinasen, bijvoorbeeld Ca2 + -calmoduline-afhankelijke kinase van myosine-lichte ketens (in gladde spieren wordt contractie juist veroorzaakt door fosforylering van deze ketens; Stull et al., 1990). Aan de andere kant, in de gladde spieren van het maagdarmkanaal, leidt een toename van de intracellulaire concentratie van Ca3 * bij activering van a1-adrenerge receptoren daarentegen tot ontspanning - als gevolg van het openen van Ca2 + -afhankelijke kaliumkanalen en hyperpolarisatie (McDonald et al., 1994).

Net als in het geval van a2-adrenerge receptoren, is er voldoende bewijs om aan te nemen dat stimulatie van a1-adrenerge receptoren leidt tot de activering van mitogeen-geactiveerde en andere proteïnekinasen (bijvoorbeeld fosfatidylinositol-3-kinase) die celgroei en -proliferatie reguleren (Dorn en Brown, 1999; Gutkind, 1998). Langdurige stimulatie van deze receptoren verbetert dus de groei van cardiomyocyten en vasculaire gladde spieren..

Lokalisatie van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Presynaptische a2- en β2-adrenerge receptoren spelen een belangrijke rol bij de regulering van de afgifte van norepinefrine uit sympathische uiteinden. Bovendien kunnen presynaptische a2-adrenerge receptoren de afgifte van andere mediatoren uit centrale en perifere neuronen onderdrukken. Postsynaptische a2- en β2-adrenerge receptoren worden aangetroffen op vele soorten neuronen in de hersenen. Aan de periferie worden postsynaptische a2-adrenerge receptoren aangetroffen op de gladde spieren van bloedvaten en andere organen (activering van deze receptoren leidt tot samentrekking van gladde spieren), lipocyten en secretoire epitheelcellen (in de darmen, nieren en endocriene klieren). Postsynaptische β2-adrenerge receptoren zijn aanwezig in het werkende myocardium (hun activering gaat gepaard met een positief inotroop effect), op de gladde spieren van bloedvaten en andere organen (activering gaat gepaard met ontspanning). Zowel a2- als β2-adrenerge receptoren bevinden zich vaak in gebieden die ver verwijderd zijn van de adrenerge uiteinden. Meestal worden dergelijke extrasynaptische receptoren aangetroffen op vasculaire gladde spieren en bloedcellen (bloedplaatjes en leukocyten); ze kunnen voornamelijk worden geactiveerd door bloedcatecholamines (adrenaline).

Postsynaptische a1- en β1-adrenerge receptoren, daarentegen, in perifere organen bevinden zich meestal direct in het gebied van adrenerge uiteinden en worden daarom voornamelijk geactiveerd door een mediator die uit deze uiteinden wordt vrijgegeven. Ze zijn ook overvloedig aanwezig in de hersenen van zoogdieren..

De verdeling van individuele subgroepen van a1- en a2-adrenerge receptoren (zie hierboven) wordt niet volledig begrepen. Met behulp van fluorescente in situ hybridisatie om RNA-receptoren te detecteren en met behulp van antilichamen die specifiek zijn voor individuele subgroepen van receptoren, werd aangetoond dat a2A-adrenerge receptoren in de hersenen zowel presynaptisch als postsynaptisch kunnen zijn. Deze en andere gegevens suggereren dat receptoren van deze subgroep de rol spelen van presynaptische autoreceptoren in centrale adrenerge neuronen (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Met vergelijkbare methoden werd gevonden dat α1A-adrenerge receptoren de overhand hebben in de gladde spieren van de prostaat (Walden et al., 1997).

Desensibilisatie [bewerken | code bewerken]

Het langetermijneffect van catecholamines op het weefsel gaat gepaard met een geleidelijke afname van de reactie erop. Dit fenomeen, verslaving, ongevoeligheid, tachyfylaxie en desensibilisatie genoemd, beperkt de duur en effectiviteit van catecholamines en soortgelijke stoffen aanzienlijk (Hoofdstuk 2). Desensibilisatie is algemeen bekend, maar de mechanismen ervan worden niet volledig begrepen. Ze zijn in detail bestudeerd aan de hand van het voorbeeld van β-adrenerge receptoren, waarvan de activering leidt tot de vorming van cAMP.

Er zijn aanwijzingen dat de omvang van de weefselreactie op catecholamines op verschillende niveaus wordt gereguleerd, waaronder receptoren, G-eiwitten, adenylaatcyclase en fosfodiësterase. Desensibilisatie kan dus het gevolg zijn van verschillende mechanismen; dienovereenkomstig kan het zich op verschillende manieren manifesteren. Soms (vooral bij veranderingen op receptorniveau) betreft het alleen β-adrenostimulantia. Dit is de zogenaamde homologe desensibilisatie. In andere gevallen, als reactie op de werking van de β-adrenostimulant, wordt de reactie op veel stoffen die de receptor-gekoppelde cAMP-synthese versterken, verminderd. Deze desensibilisatie wordt heteroloog genoemd; het kan ook worden veroorzaakt door veranderingen op receptorniveau, maar het kan ook andere stadia van de intracellulaire signaalcascade beïnvloeden.

Een van de belangrijkste mechanismen voor de snelle regulatie van de functie van β-adrenerge receptoren is de fosforylering van deze receptoren wanneer ze worden gestimuleerd door een ligand. Als resultaat neemt de gevoeligheid van de receptoren voor catecholamines af. Deze fosforylering kan het gevolg zijn van verschillende proteïnekinasen, maar de gevolgen zijn dezelfde: de binding van de receptor aan het Gs-proteïne is ontkoppeld en als gevolg daarvan neemt de activering van adenylaatcyclase af..

Heterologe desensibilisatie [bewerken | code bewerken]

Een van de proteïnekinasen die aan G-proteïne gekoppelde receptoren fosforyleren, is proteïnekinase A. Zoals reeds vermeld, wordt het geactiveerd door cAMP, dat wordt geproduceerd door adenylaatcyclase; de laatste wordt op zijn beurt geactiveerd door stimulatie van β-adrenerge receptoren. Proteïnekinase A geeft dus een negatieve feedback: als reactie op stimulatie worden β-adrenerge receptoren gefosforyleerd en ongevoelig gemaakt (Hausdorff et al., 1990). Het is aangetoond dat fosforylering van β2-adrenerge receptoren plaatsvindt in het distale gebied van de derde intracellulaire lus en in het proximale gebied van het intracellulaire (C-terminale) domein (Fig. 6.6). Heterologe desensibilisatie is het gevolg van fosforylering van het derde intracellulaire lusgebied (Clark et al., 1989). Blijkbaar verandert dit de conformatie van de receptor en als gevolg daarvan wordt de verbinding met het Gs-eiwit verbroken.

Beschrijving voor afb. 6.6. Plaatsen van β2-adrenoreceptorfosforylering. Aan de extracellulaire kant worden de vermeende disulfidebruggen tussen twee extracellulaire lussen en, in het gebied van het extracellulaire (N-terminale) domein, twee karakteristieke plaatsen van asparaginezuurglycosylering (PR) getoond. De cytoplasmatische kant toont de plaatsen van fosforylering door proteïnekinase A- en kinase P-adrenerge receptoren. Fosforylering van het intracellulaire (C-terminale) domein door p-adrenerge receptorkinase leidt tot binding aan de p-arrestinereceptor en verstoort de binding van de receptor aan het G-eiwit. Dit mechanisme ligt ten grondslag aan homologe desensibilisatie, terwijl fosforylering door proteïnekinase A leidt tot heterologe desensibilisatie (zie tekst). De zigzagfiguur toont de palmitoylgroep covalent verbonden in de p2-adrenerge receptor met Cis341. KBA - kinase van β-adrenerge receptoren, PKA - proteïnekinase A. Collins et al., 1992.

Homologe desensibilisatie [bewerken | code bewerken]

Een speciaal proteïnekinase, β-adrenerge receptorkinase, fosforyleert alleen deze receptoren en alleen wanneer er een stimulerend middel mee wordt geassocieerd (Benovic et al., 1986). Het bleek dat het behoort tot een familie van tenminste zes receptorkinasen die zijn gekoppeld aan G-eiwitten. Deze kinasen, die de familie van G-proteïnegekoppelde receptorkinasen (GRK) vormen, fosforyleren en reguleren daardoor de functie van talrijke receptoren in deze familie. Omdat de kinasen van de GRK-familie alleen werken op geactiveerde receptoren die zijn geassocieerd met stimulantia, zorgen ze voor homologe - ligandspecifieke - desensibilisatie. De structuur van alle kinasen van de GRK-familie is vergelijkbaar (Krupnick en Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Een voorbeeld van dergelijke kinasen is het GRK1-kinase, voorheen rhodopsinekinase genoemd. Dit enzym reguleert de functie van het fotoreceptoreiwit rhodopsine. Kinase GRK1 wordt voornamelijk aangetroffen in staafjes en kegeltjes, en GRK2-kinase wordt bijvoorbeeld aangetroffen in een grote verscheidenheid aan cellen. Voor echte luiheid is GRKI-kinase de enige kinase van deze familie waarvoor een substraat (rhodopsine) is vastgesteld; voor de rest van de kinasen van de GRK-familie werd geen duidelijke associatie met een of andere receptor gevonden. De door stimulantia geactiveerde β-adrenoreceptoren werken samen met het Gs-eiwit, waardoor het uiteenvalt in subeenheid a en het Py-complex (Hoofdstuk 2). Dit laatste blijft door middel van een lipide (geranyl-geranyl) residu op het celmembraan gefixeerd en bevordert tegelijkertijd blijkbaar de binding aan het membraan van β-adrenerge receptorkinase (GRK I-kinase) of stabiliseert deze binding. Dit zorgt voor de fosforylering van de stimulant-gekoppelde en geactiveerde β-adrenerge receptor, die optreedt in het gebied van meerdere serineresiduen nabij het C-terminale fragment (figuur 6.6).

Het domein dat het Ru-complex bindt, is ook aanwezig in het GRK3-kinase. Kinases GRK4 en GRK6 bevatten een palmitinezuurresidu en kinase GRK5 bevat twee belangrijke fosfolipide-bindende domeinen (Krupnick en Benovic, 1998). Kinases van de GRK-familie fosforyleren vele andere aan G-proteïne gekoppelde receptoren (waaronder a1A- en a2A-adrenerge receptoren, trombinereceptoren, angiotensinereceptoren), en enkele andere proteïnen. Remmers van kinasen van de GRK-familie kunnen de ernst van desensibilisatie verminderen, en overexpressie van kinasen van de GRK-familie in cardiomyocyten vermindert hun respons op β-adrenostimulantia (Koch et al., 1995). Interessant is dat een afname van deze respons gebruikelijk is bij hartfalen, en er zijn aanwijzingen dat dergelijke patiënten een verhoogde expressie van de GRK-familiekinasen in het myocardium hebben (Lingerer et al. 1993)..

Als fosforylering van de G-proteïne-gekoppelde receptor door proteïnekinase A direct leidt tot desensibilisatie, dan is fosforylering op zichzelf door kinasen van de GRK-familie duidelijk onvoldoende. Aangenomen wordt dat er nog een reactie zou moeten zijn waarin een bepaald eiwit zich combineert met een gefosforyleerde receptor en, door allostere modificatie, de interactie met het G-eiwit blokkeert. In feite hebben we het over een hele familie van eiwitten die op veel receptoren op een vergelijkbare manier werken (Krupnick en Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). In het geval van receptoren die zijn gekoppeld aan G-eiwitten, wordt dit eiwit p-arrestin genoemd (van Engelse arrestatie - vasthouden, stoppen), en in het geval van fotoreceptorcellen gewoon arrestin. Fosforylering van de receptor versnelt dramatisch zijn binding aan arrestins. Deze binding speelt een cruciale rol bij het reguleren van cellulaire reacties op receptoractivering..

Bovendien veroorzaakt het effect op de receptoren van stimulerende middelen een snelle (binnen enkele minuten) omkeerbare internalisatie van de receptoren en een langzamere (binnen enkele uren) afname van hun aantal. De betekenis van internalisatie is niet helemaal duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat het een rol speelt in sommige (Daaka et al., 1998), maar niet in alle gevallen van stimulatie van mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen als reactie op de activering van aan G-proteïne gekoppelde receptoren (Schramm en Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Vanuit een kwantitatief oogpunt kan de betekenis van internalisatie voor desensibilisatie klein zijn, vooral omdat in veel cellen in de stadia tussen de activering van de β-adrenerge receptor en de laatste reacties van de effector-eiwitten een significante toename van het signaal optreedt. Desalniettemin zijn er aanwijzingen dat internalisatie kan leiden tot defosforylering van receptoren en herstel van hun gevoeligheid voor stimulerende middelen. Een afname van het aantal receptoren leidt tot langdurige desensibilisatie. Het lijdt geen twijfel dat het wordt gemedieerd door verschillende mechanismen, waaronder veranderingen in de omloopsnelheid van receptoren, transcriptie van hun genen en de stabiliteit van hun mRNA. Deze processen zijn complex en worden niet volledig begrepen (Collins et al., 1992).

Er zijn aanwijzingen voor internalisatie en een afname van het aantal a2-adrenerge receptoren, hoewel deze processen sterk verschillen tussen hun subgroepen (Saunders en Limbird, 1999; Heck en Bylund, 1998). Bovendien hebben een aantal onderzoeken internalisatie en fosforylering gevonden na activering door de stimulerende en α-adrenerge receptoren (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).

Wat is bypass-transplantatie van hartvaten (coronaire bypass-transplantatie), hoe lang leven ze na de operatie?

Heeft u een lage hartdruk? Wat te doen voordat de dokter arriveert?